故事发生在明朝万历年间,德高望重受人敬仰的楚留香(朱孝天 饰)来到云来客栈,寻找天下第一美女鱼尺素,同在客栈的还有身为各门派帮主的左又铮、西门千,以及龟兹王爷扎木合等人。灾难忽然降临,客栈的一干人等均因为中了“天一神水”的毒而不治身亡。神水宫的宫南燕指认楚留香是幕后黑手。为了洗清身上的不白之冤,为鱼尺素报仇,楚留香开始调查事件的真相。
在此过程中,楚留香结识了同样想替父亲札木合报仇的苏蓉蓉(胡静 饰),在联手寻找线索的过程之中,苏蓉蓉渐渐倾心于风流倜傥的楚留香,然而楚留香心中爱慕的却是琳娘(秋瓷炫 饰),殊不知琳娘在她侠骨柔情的背后隐藏了一个惊人的秘密。
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